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Si vive una volta sola, il film diretto da Carlo Verdone, racconta di un quartetto di medici tanto abili in sala operatoria - visto che persino il Papa si affida alle loro cure - quanto inaffidabili, fragili e maldestri nella vita privata. Un team formato dal professor Umberto Gastaldi (Carlo Verdone), la grintosa strumentista Lucia Santilli (Anna Foglietta), l’anestesista Amedeo Lasalandra (Rocco Papaleo) e il suo assistente Corrado Pezzella (Max Tortora), grande amante delle donne. Professionisti ed esperti, ma anche divertenti e abili ideatori di scherzi, cosa che li rende una squadra più che un'équipe medica. La loro vittima preferita è Amedeo, permaloso e abbastanza ingenuo da arrivare a credere un po' a tutto. Tante le beffe dei colleghi ai suoi danni: la mamma che arriva a casa sua nel bel mezzo di una "serata galante", la rimozione della sua auto parcheggiata e perfino un giornalista di un importante quotidiano che vuole intervistare proprio lui, l'anestesista.

Ma questa vita così piena di spietati scherzi sa essere davvero crudele ed è così che Umberto, Lucia e Corrado scoprono che il loro amico e collega è gravemente malato. Invece di avvisarlo immediatamente della sua situazione clinica, decidono di partire tutti quattro per un viaggio on the road tra le spiagge del Sud, dato che nessuno ha il coraggio di dire ad Amedeo la verità. Una serie di situazioni surreali, incontri improvvisi e confessioni inaspettate renderanno questo viaggio un'avventura unica e indimenticabile.